Sveti Siksto je po smrti pape Celestina I., 27. srpnja 432. godine, izabran jednoglasno za njegova nasljednika, te četiri dana kasnije posvećen za rimskoga biskupa. Bilo je to samo godinu dana nakon Efeškog sabora, koji je osudio dva kriva nauka: pelagijanizam i nestorijanizam.

Papa Siksto je nastojao da one, koji su u zabludi vrati natrag kršćanskoj vjeri i istini i jedinstvu Crkve. Zato je netko o njemu napisao ovo: “Kako vjerujemo, uzdignut si na apostolsku stolicu za dobro čitave zemlje, Kristove Crkve raspršene po svijetu, imat će sada svjetionik koji će osvjetljivati ne samo Zapad, već i posljednje okrajke svijeta.”

U svom pismu antiohijskom patrijarhu Ivanu, Papa je pisao: “Iskusio si iz sadašnjih događaja što znači dijeliti našu vjeru. Blaženi je Petar, apostol, predao svojim nasljednicima ono što je sam primio: potpunu i jednostavnu vjeru, koja je strana svađama, a koju moramo neprestano razmatrati i u njoj ustrajati. Nije mala briga i posao koji nas čeka da bi Crkva bila bez ljage i bore.”

Djelovanju svetoga Sikste III. valja pripisati i završetak gradnje nekih rimskih bazilika, tako bazilike sv. Sabine, koje je započeta gradnja već za pape Celestina I., Sv. Lovre in Lucina, Sv. Petra u okovima, a Lateranska je bazilika dobila velebnu krstionicu u osmerokutnom obliku.

No, najveće je djelo bazilika sv. Marije Snježne na Eskvilinu, zvana općenito Sveta Marija Velika. U njoj prekrasni mozaici svjedoče još i danas o događajima na Saboru u Efezu godine 431., gdje je osuđena kriva Nestorijeva nauka o dvjema osobama u Kristu, a i definirano da je Marija Bogorodica, tj. Majka Božja.

Iako je sveti Siksto umro 29. kolovoza 440. godine, Rimski martirologij slavi ipak njegov blagdan na današnji dan, 28. ožujka. I njegov pontifikat dokazuje jasno primat rimskoga biskupa, koga se priznavalo već tada, ne samo na Zapadu nego i na Istoku. Grob sv. Siksta III., pape, nalazi se pokraj groba svetog mučenika Lovre na Tiburtinskoj cesti.